Conceptele moderne in imunologie reproductiva sustin teoria ca evolutia sarcinii este asigurata de cooperarea perfecta intre sistemul imun matern si unitatea feto-placentara.
Un sistem imun matern necorespunzator, care duce la un raspuns imun aberant, fie autoimun, fie aloimun, poate fi o posibila cauza de infertilitate zisa idiopatica, esec recurent prin FIV, avort recurent, etc. Fara sa existe dovezi ferme in favoarea acestor teorii, au fost introduse in practica medicala cateva investigatii imunologice, cu aplicatie in infertilitate si reproducere asistata.
1. Imunofenotipare – profilul celulelor NK
Imunofenotiparea reprezinta evaluarea numarului si tipului de leucocite si limfocite, exprimate ca numar si procent dintr-un intreg. Evaluarea lor poate fi utila pentru ca nivele crescute ale acestor celule se pot asocia cu probleme de fertilitate:
- Limfocitele NK – tip CD 56+
- Limfocitele B – tip CD 19+5+ – care se asociaza cu productia de anticorpi autoimuni.
Celulele NK, sunt limfocite “Natural Killer”, care participa la elaborarea raspunsului imun; ele se gasesc atat in sangele periferic unde predomina cele de tip 56+16+, cat si in mucoasa uterina, unde predomina cele de tip 56+16– , unde au rol decisiv in implantare, promoveaza invazia trofoblastului si angiogeneza; sunt diferente destul de importante, atat structurale cat si functionale, intre celulele NK din sange si cele din endometru. Testarea numarului sau activitatii celulelor NK din sange duce la rezultate diferite in functie de ziua in care se testeaza, paritatea femeii, afectiuni asociate, etc. Nu exista, de asemenea, un consens legat de limitele normalului, de la ce nivel in sus este considerat un nivel crescut si cu impact pe fertilitate.
Studiile au venit cu rezultate contradictorii, insa studii recente si mai ample au constatat ca nu exista nici o legatura sau valoare predictiva legata de nivelele celulelor NK si prognosticul in FIV. Limfocitele NK din uter, denumite uNK sunt diferite fata de cele din sange, pot fi testate din endometru pe un ciclu natural, anterior conceptiei, in intervalul din ciclul menstrual corespunzator implantarii embrionare (aprox zilele 16-22 ale CM); au fost cateva studii care au raportat o rata mai mare de avort recurent la femeile cu nivele mai mari de uNK testate intr-un ciclu natural anterior conceptiei. Nivelele crescute ale uNK nu au insa au o valoare clara, nu sunt stabilite limitele normalului, mai ales ca valoarea acestora variaza continuu, in functie de ziua/ faza CM in care au fost testate; de asemenea numarul lor nu se poate asocia direct cu functia lor, este o legatura practic foarte greu de cuantificat si de demonstrat. Un studiu mai amplu nu a gasit nici o asociere intre nivele mai mari ale uNK (fara sa poata fi definita clar limita normalului) si un viitor avort sau esec prin FIV.
2. Raportul Th1 / Th2
Reprezinta raportul intre 2 citokine produse de limfocitele T helper, implicate in raspunsul imun
Subpopulatiile de limfocite T helper pot fi clasificate in Th 1 si Th 2 in functie de citokinele pe care le produc. Celulele de tip Th2 produc Interleukine – IL 4, IL 6, IL 8, IL 10 care sunt implicate in asa numita imunitate mediata umoral. Celulele de tip Th 1 produc Interferon gama INF-γ, Tumor Necrosis Factor alfa TNF-α, si interleukine IL 1, IL 2 si care sunt implicate in asa numita imunitate mediata celular.
Th1 produc citokine cu efect proinflamator; nivele crescute se asociaza cu calitate mai slaba a ovocitelor, esec de implantare, avort repetat, etc
Th2 produc citokine cu efect antiinflamator si adjuvant progestational.
Sunt studii care au aratat nivele semnificativ crescute ale citokinelor Th2 (IL 6 si IL 10) la femeile cu sarcini normale fata de cele cu boala abortiva sau avort spontan recurent ; de asemenea nivele semnificativ crescute de citokine Th 1 (TNF-α, INF-γ) au fost gasite la femeile cu avort spontan recurent fata de femeile cu sarcini normale.
Este nevoie de un echilibru biologic intre cele 2 tipuri de citokine pentru ca sarcina sa evolueze bine de la implantare pana la termen. Un dezechilibru intre cele 2 tipuri de citokine cu un raport modificat (a se citi crescut) al Th1 / Th2 se asociaza cu esec recurent de reproducere si poate beneficia de tratamente care moduleaza acest raport cu ameliorarea prognosticului reproductiv.
3. Numarul si citotoxicitatea celulelor NK
Este un test care evalueaza numarul si activitatea acestor celule, capacitatea de “Killer” a limfocitelor NK, practic agresivitatea lor (citotoxicitate); cresterea acestei activitati se poate asocia cu esec de implantare sau avort recurent
Se poate evalua totodata efectul medicatiei asupra activitatii acestor celule prin adaugarea in laborator a unei solutii de Intralipid (IL) sau Imunoglobuline (IVIg) la o proba de celule NK recoltate, pentru a evalua efectul acestora si implicit utilitatea acestora in practica clinica.
4. Autoanticorpii –bolile autoimmune
Autoimunitatea reprezinta o reactie imuna produsa de organism impotriva propriilor structuri tisulare sau componente celulare. Cele mai frecvente situatii se refera la:
- Anticorpi antifosfolipidici
- Anticorpi antitiroidieni
- Anticorpi antiovarieni
- Anticorpi antinucleari
- Bolile autoimmune precum: Poliartrita Reumatoida (PR), Lupus Eritematos Sistemic (LES), Sclerodermie, etc
- Endometrioza
Contextul autoimun este un context in general profund nefavorabil implantarii embrionilor, aceasta disfunctie poate fi reversibila spontan sau sub tratamente imunomodulatoare. De asemenea contextul autoimun nu se coreleaza cu cauze ireversibile de infertilitate, dovada fiind multe femei cu fertilitate normala si boli autoimune asociate.
Cauzele autoimune sunt cele mai frecvente, fiind raspunzatoare de > 90 % din esecurile de reproducere de cauze imunologice.
5. Testari de incompatibilitate – testari HLA si DQ
Cauzele aloimune sunt mai putin frecvente, fiind implicate in < 10% din esecurile de reproducere de cauze imunologice.
Reactia imunologica de cauza aloimuna se refera la reactia organismului la componente celulare / tisulare provenite de la un alt organism din aceeasi specie. Componenta din structura embrionuluii data de antigenul patern face ca embrionul sa fie comparat cu o alogrefa. Embrionul insa, chiar daca este considerat imunologic diferit fata de mama, va reusi sa se implanteze in endometru pentru a evolua. Mecanismul prin care un embrion invadeaza endometrul pentru a se implanta este un mecanism pe cat de complex pe atat de uimitor, care implica un echilibru perfect intre componentele embrionului si cele ale endometrului.
Sunt teorii care sustin posibile incompatibilitati intre embrion si mama. Exista situatii in care embrionul prezinta prea multe similitudini genetice cu mama, acest lucru ar declansa , prin expuneri repetate in timp, un raspuns imun inadecvat din partea mamei, cu activarea celulelor NK si afectarea procesului in sine de implantare.
Cauzele aloimune pot fi stabilite prin testarea celor 2 parteneri pentru marker genetici comuni, de tip HLA si DQ. Un grad mai mare de potrivire a acestor marker intre cei doi parteneri , insotit de un numar si activitate crescute (citotoxicitate) ale celulelor NK, pot sugera o problema aloimuna.
Tratamentele imunomodulatoare au scopul de a reduce activitatea crescuta a celulelor NK si ameliorarea raspunsului imun matern in procesul de implantare, insa eficienta lor este destul de scazuta.
