Tratamente specifice – imunoterapii in medicina reproductiva

Evaluarile pentru disfunctii imunologice sau pentru alte patologii care pot afecta implantarea trebuie sa se adreseze pacientilor cu:

Esec recurent de implantare
Avort repetat, mai ales avind dovada unui cariotip normal al produsului de conceptie
Afectiuni autoimune (lupus eritematos, poliartrita reumatoida, sclerodermie, etc)
Hipotiroidism prin tiroidita autoimuna
Infertilitate de cauza idiopatica
Esecuri repetate de FIV
Infertilitate secundara

Recomandarea unor teste specifice are rolul de a depista fie patologii, fie factori de risc care necesita tratamente specifice (imunosupresoare, antiinflamatoare, antibiotice, antivirale, etc)

Optiunile terapeutice disponibile se vor adresa pacientilor care au indicatie pentru ele, adica pot beneficia in mod real de ele.

Acestea tratamente au indicatii si contraindicatii si trebuie recomandate si gestionate cu responsabilitate de medicul cu supraspecializare in Reproducere asistata si ideal, cu experienta in astfel de terapii. Optiunile terapeutice disponibile sunt in marea lor majoritate recomandate empiric, neexistind in literatura studii stiintifice care sa sustina dovada eficientei lor.

1.Corticosteroizii (Prednison, Medrol, Dexametazona, etc)

Reprezinta un tratament care reduce raspunsul imun si moduleaza reactia imuna normala
Sunt tratamente cu efecte antiinflamatoare si imunosupresoare, din acest motiv sunt frecvent folosite in efectiuni autoimune (Lupus, Poliartrita Reumatoida, Scleroza multipla, etc)
Efectul lor se se exercita si asupra activitatii/numarului celulelor NK prin scaderea acestora, ajutind probabil, procesul de implantare.
Tratamentele se administreaza pe parcursul procedurii de FIV, post embriotransfer si pe parcursul primului trimestru de sarcina; dozele administrate sunt de regula mici/medii, doze mai mari se pot recomanda in cazul afectiunilor autoimune asociate
Nu exista studii care sa dovedeasca clar beneficiul acestor tratamente in reproducerea asistata si trebuie intotdeauna puse in balanta avantaje si dezavantaje pentru a le justifica folosirea.
Tratamentele cu corticosteroizi sunt empirice si nu se bazeaza pe studii stiintifice care sa dovedeasca clar eficienta lor.

2. Perfuziile cu Intralipid (IL)

Sunt tratamente perfuzabile, cu solutii sterile cu continut de ulei de soia, fosfolipide din ou, glicerol si apa.
Tratamentele cu IL scad drastic activitatea / numarul celulelor NK, similar tratamentelor cu Corticosteroizi si IVIg
Tratamentele se pot administra pe perioada anterioara procedurii de FIV pe parcursul procedurii de FIV si poate continua si post Embriotransfer, pe parcursul primului trimestru de sarcina.
Nici pentru aceste tratamente nu exista studii documentate care sa le sustina eficacitatea
Riscurile asociate acestor tratamente sunt:
- Modificarea profilului lipidic, mai ales in cazul modificarilor prexistente ale acestuia
- Reactii alergice diverse, mergind de la reactii usoare la locul de perfuzie pana la reactii alergice sistemice sau soc anafilactic, totusi foarte rare
- Hipercoagulabilitate a sangelui, modificare care poate duce la un risc trombotic crescut, cu risc pentru tromboze profunde, tromboflebite, accidente vasculare, avort, etc
Beneficiul administrarii acestor tratamente se bazeaza pe efectul lor modulator al raspunsului imun in anumite situatii, constatindu-se o scadere a numarului / activitatii celulelor NK implicate in imunitatea celulara, implicit o scadere a raspunsului imun sistemic si o receptivitate/ toleranta mai mare a endometrului la implantare precum si o evolutie favorabila in faza imediat postimplantare
Din nou, nu exista sustinere stiintifica in favoarea eficacitatii lor

3. Heparine cu greutate moleculara mica (Clexane, Fraxiparine, Innohep, Lovenox, etc)

Tratamentele anticoagulante sunt recomandate in doza profilactica pacientelor cu risc trombotic; se pot asocia si cu antiagregante plachetare (aspirine in doze mici – TromboAss, AspirinCardio, Aspenter) mai ales in sindromul antifosfolipidic
Aceste tratamente se pot recomanda si in afectiuni autoimune sau in alte afectiuni imunologice care pot asocia activarea coagularii si cresterea riscului trombotic – si in aceste situatii, pacientele beneficiaza de doze profilactice.
Se folosesc Heparinele cu greutate moleculara mica (LMWH), cu administare subcutanata, in doze profilactice sau terapeutice, in functie de patologii.
Dozele profilactice pot exercita si un efect antiinflamator cu beneficii in procese inflamatorii cronice (ex endometrioza)
Dozele profilactice de Heparine par sa fie eficiente in ameliorarea prognosticului sarcinii in general, la femeile cu trombofilie, in situatii de avort recurent, preeclampsie, restrictie de crestere fetala, moarte subita fetala, decolare de placenta etc
Dozele profilactice de Heparine au fost eficiente si in situatii de esecuri de implantare sau avort spontan si la femeile fara trombofilie, insa datele din literatura sunt controversate pe aceasta tema, nefiind studii care sa sustina clar aceste dovezi
Sunt de asemenea studii care aduc in discutie implicarea heparinei, ca imunomodulator, in implantarea embrionara si invazia trofoblastului
Dozele mici/medii profilactice de heparine pot fi administrate si empiric, bazind decizia pe istoricul pacientei, procedurile anterioare esuate etc

4. IVIg – Imunoglobuline intravenoase

Reprezinta tratamente perfuzabile cu imunoglobuline (anticorpi) recomandate in situatii cu deficiente imune sau boli autoimune
Aceste tratamente reduc activitatea celulelor NK
Prezinta numeroase efecte adverse, fara a putea avea efecte benefice dovedite
Tratamentele cu Ig polivalente ar avea un beneficiu in cazul femeilor cu varsta avansata si la cele cu infertilitate secundara, cu cresterea ratei de sarcina. Rezultatele sunt, din nou, controversate.
Prezinta dezavantajul unui cost foarte ridicat si, fiind produs biologic, riscul transmiterii unor infectii virale (HIV, virus Hepatitic C)

5. Imunosupresoare

TNF- blocanti

Tacrolimus

TNF- blocanti (Remicade, Humira, etc)

TNF (Tumor Necrosis Factor) sunt citokine produse de subpopulatiile Th1 de limfocite T helper care ajuta celulele imune sa identifice sursa infectiei si sa declanseze fenomene inflamatorii; TNF- blocantii sunt produse medicamentoase care blocheaza efectul TNF impiedicind astfel inflamatia, dar implicit si efectul asupra infectiei – se recomanada in artrite sau alte afectiuni imunologice
Recomandarea in infertilitate sau esecuri recurente de FIV se bazeaza pe efectul lor imunomodulator, de inhibare a efectelor proinflamatorii ale citokinelor Th1, fara sa existe dovezi stiintifice in favoarea lor
Asociaza , ca toate imunosupresoarele, atunci cand sunt folosite pe termen lung, efecte adverse serioase:
- Risc de infectii, stari septice
- Risc de infectii cronice, in special TBC
- Risc de neoplazii limfatice si cancere de piele
- Reactii alergice
Nu existe studii sau dovezi pentru folosirea lor in siguranta in sarcina, in esecul de implantare, avort recurent, etc
Recomandarea acestora asociata infertilitatii este absolut empirica si grevata de posibile efecte adverse importante la mama si fat

Tacrolimus (Prograf)

Este un imunosupresor folosit cu predilectie in transplantul de ficat si rinichi sau chiar si in transplantul de cord-pulmon
Este un imunosupresor care inhiba calcineurina, aceasta activeaza celulele T helper sa produca Interleukina 2 (IL 2) care activeaza la randul ei limfocitele Th1 sa produca alte citokine proinflamatorii implicate in raspunsul imun; in felul acesta activeaza limfocitele citotoxice, iar cantitatea de IL 2 produsa de limfocitele T helper influenteaza dramatic amploarea raspunsului imun. Aceste fenomene pot fi inhibate prin medicatie, Tacrolimusul fiind unul din acestea.
Asocierea lui in avortul recurent sau esecul recurent de implantare a venit din din presupusa implicare a unui raspuns imun exagerat (predominant prin citokine Th1) in astfel de patologii.
Tacrolimusul asociat in sarcina trece bariera placentara; nu s-a dovedit ca ar creste rata de malformatii congenitatle la fat, duce insa la un risc crescut de nastere prematura si greutate mica la nastere, cu oarecare disfunctii renale si hiperpotasemie la nou nascut.

6. G-CSF (Zarzio, Filgrastim, Neupogen)

Este o glicoproteina care stimuleaza maduva ososasa sa produca granulocite si celule STEM si sa le elibereze in circulatie; stimuleaza de asemenea proliferarea, diferentierea si functia neutrofilelor
Legatura cu functia reproductiva s-a facut atunci cand s-a constatat ca acesta s-ar gasi si in lichidul folicular, in endometru si chiar si in decidua si placenta, presupunind in acest fel ca ar avea un rol in implantare si formare placentara
Utilizarea acestuia in infertilitate se regaseste in 2 situatii:

1. In cazurile in care proliferarea endometrului este necorespunzatoare sub stimul estrogenic suficient si terapii adjuvante asociate
2. In cazurile cu esec de implantare sau esecuri repetate prin FIV, avort repetat

Rezultatele studiilor sunt controversate, nu sustin toate efectul de ingrosare a endometrului, si doar unele sugereraza ca aceste tratemente pot, in general, creste rata de sarcina, probabil prin scaderea CD56 CD16 din endometru, unii din cei mai importanti factori implicati in implantare
Administarea se poate face prin lavaj endouterin sau in injectii subcutanate. Nu exista inca dovezi suficiente pentru a sustine care metoda de administare ar fi mai eficienta
Se poate asocia procedurii de FIV cu Embriotransfer sau transfer de embrioni crioprezervati