Protocoale de stimulare in vederea FIV (I)
Protocol ideal?

Voi incepe prin a spune ca nu exista un protocol ideal , ci un protocol adaptat fiecarei femei in parte.

Tipuri de protocoale:

• Protoculul lung cu Agonisti
• Protocolul scurt cu Agonisti – asa zisul protocol cu flare-up
• Protocolul ultrascurt cu Antagonisti

 

• Protocolul ultrascurt Antagonisti, cu Estrogen Luteal Priming +/- Luteal Antagonist
• Protocolul cu Conversie de la Agonist la Antagonist (AACP)
• Protocolul pentru FIV pe “ciclu natural modificat”

Protocolul lung cu Agonisti

Este un protocol foarte frecvent folosit, care se recomanda la femeile cu rezerva ovariana normala sau aproape normala, AMH intre 1 si 4 ng/ml. Are avantaje si dezavantaje ca orice protocol:

Avantaje:

• Permite un control mai bun al ovarelor
• Se recolteaza un numar putin mai mare de ovocite, decat pe un protocol cu antagonisti, dar nu semnificativ
• In multe situatii duce la un raspuns previzibil din partea ovarelor, probabil datorita unei inhibitii prelungite si mai eficiente
• Are, in anumite situatii , o rata de sarcina putin mai mare, dar nu semnificativ

Dezavantaje:

• Are o durata de timp mai lunga decat protocolul cu antagonisti, tratamentul incepind din ziua 21 a ciclului menstrual precendent
• Necesita doze ceva mai mari si perioada de stimulare este putin mai lunga decat pe protocolul cu antagonisti (10-12 zile)
• Presupune costuri mai mari, dar nu semnificativ
• Prezinta un risc mai crescut de sindrom de hiperstimulare ovariana, in cazurile cu OMPK sau cu rezerva ovariana crescuta, la care practic este contraindicat
• Nu permite declansarea ovulatiei cu agonisti in caz de raspuns ovarian excesiv si risc de hiperstimulare

 

Inhibarea se face cu agonisti (Buserelin, Gonapeptyl, Diphereline), cu injectii subcutanate zilnice sau cu o injectie unica depot, administrate din, sau respectiv, in ziua 21 a ciclului menstrual precedent. Injectia unica depot asigura o inhibitie hipofizara de aprox 4-6 saptamani. Nu exista o diferenta legata de rata de sarcina sau de numarul de ovocite recoltate intre cele 2 modalitati de inhibare – cu doze zilnice sau o doza unica depot. Optiunea de a alege o varianta sau alta tine de experienta medicului, de diponibiltatea sau posibilitatea pacientei de a-si administra doze zilnice injectabile, de posibilitatea de a gasi produsele in farmacie, etc. Avantajul dozelor zilnice ar fi ca doza poate fi redusa la jumatate odata cu realizarea inhibitiei, sau cu inceperea stimularii cu gonadotrofine, ceea ce cu administrarea dozei depot nu se poate realiza. Inhibarea cu doze le zilnice va continua in paralel cu tratamentul de stimulare ovariana pana la punctia ovariana.

 

Stimularea ovariana cu gonadotrofine incepe, fie luind menstra ca reper, intre zilele 2-6 de ciclu menstrual , fie ideal dupa minim 10-14 zile de inhibare; sunt situatii cand nu exista menstra ca reper si stimularea va incepe dupa minim 10 zile de inhibare sau atunci cand evaluarile ecografice si hormonale confirma realizarea inhibarii. Tratamentul de stimulare ovariana controlata se poate face cu doze injectabile subcutanat de FSH recombinant singur (Gonal, Puregon) sau in combinatii cu LH recombinant (Pergoveris, Luveris) sau cu FSH/LH urinar (Menopur); tratamentul dureaza intre 8-12 zile si necesita monitorizare ecografica si hormonala (se recolteaza sange pentru testare estradiol, progesteron, LH) pentru a evalua cat mai bine raspunsul ovarian. Nu toate clinicile monitorizeaza hormonal tratamentul ci doar ecografic. Eu consider ferm ca monitorizarea hormonala reprezinta un avantaj net pentru ca exista o evaluare mult mai precisa a raspunsului ovarian la tratamentul de stimulare, valorile hormonale fiind chiar un criteriu important pentru a stabili ziua punctiei chiar daca dimensiunea foliculilor (in anumite clinici ca singur criteriu de evaluare) nu este cea dorita (peste aprox 17-19 mm). Dimensiunea foliculilor reprezinta cu siguranta un criteriu foarte important insa insufient, dupa parerea mea, pentru a decide cat mai precis durata tratamentului, doza si momentul punctiei ovariene. Momentul la care se decide punctia ovariana pentru recoltarea ovocitelor este in opinia mea esential pentru a obtine un echilibru cat mai bun intre numarul de ovocite si calitatea lor. In practica se regasesc frecvent doua situatii:

• Cand punctia ovariana se decide mai devreme – cand dezavantajul de a renunta la un numar mai mare de ovocite este depasit de avantajul de a avea mai putine ovocite dar intr-o etapa de dezvoltare celulara mai buna si o corelare mai buna cu endometrul
• Cand punctia ovariana se decide mai tarziu – cand se doreste un numar mai mare de ovocite recoltate, dar care nu intodeuna se regasesc intr-o etapa de dezvoltare celulara optima, fiind expuse prelungit la dozele de tratament.

Maturarea ovocitelor se face cu hCG urinar (Pregnyl, Profasi, Novarel, etc) sau recombinant (Ovitrelle); maturarea cat mai buna a ovocitului ii asigura un bagaj genetic normal si o capacitate cat mai buna de a genera un embrion competent (euploid). Maturarea ovocitelor nu echivaleaza cu ovulatia; ovulatia propriu-zisa, definita ca ruperea si evacurea foliculilor, are loc la aprox 38-40 ore de la declansarea cu hCG; punctia ovariana are loc la 34-36 ore, cand marea majoritate a ovocitelor din foliculii maturi ar trebui sa fie mature, adica apte din punct de vedere genetic de a fi fertilizate.

Protocolul scurt cu Agonisti – asa zisul protocol cu flare-up

Este un protocol la care inhibarea se face tot cu agonisti, ca si la protocolul lung, dar tratamentul va incepe din ziua 2 cu injectii zilnice subcutanate (Diphereline, Gonapeptyl), la care se adauga din ziua 3 stimularea cu gonadotrofine si care vor merge in paralele pana in ziua declansarii.

Este un protocol care se bazeaza pe inhibarea cu agonisti, si totodata pe capacitatea lor de a stimula initial hipofiza, producand asa-zisul efect de flare-up, adica o descarcare initiala (primele 2-3 zile) de hormoni hipofizari FSH si LH si ulterior o inhibare hipofizara necesara pe parcursul tratamentului de SOC. Efectul de flare-up poate fi benefic in anumite situatii, atunci cand femeia este tanara (sub 35 ani) si are o rezerva ovariana normala si cicluri ovulatorii, cand descarcarea initiala de hormoni hipofizari stimuleaza ovarele la inceputul tratmentului , scopul fiind o recrutare cat mai buna a foliculilor antrali. Efectele mai putin benefice se regasesc la femei cu varsta peste 35 ani si cu rezerva ovariana mai scazuta (la care se si recomanda mai frecvent acest protocol, fara sa imi fie foarte clar de ce !) la care efectul de flare-up se traduce in fapt printr-o recrutare defectuoasa a foliculilor antrali, cu evolutia acestora frecvent catre foliculi chistici, fara ovocit la punctie si care pot influenta negativ intreg raspunsul la tratament.

Eu nu folosesc deloc acest protocol, pentru ca il consider fara avantaje reale, bazindu-ma atat pe experienta proprie cat si pe literatura de specialitate.

Protocolul ultrascurt cu Antagonisti

Este un protocol foarte frecvent folosit, care se recomanda cu predilectie la femeile cu rezerva ovariana mai scazuta (AMH <1 ng/ml) sau crescuta (AMH > 4ng/ml) sau OMPK; este cu siguranta un protocol folosit si recomandat fara nici o problema si femeilor cu rezerva ovariana normala sau aproape normala. Are avantaje si dezavantaje, ca orice protocol:

Avantaje:

• Tratamentul incepe la menstra, din ziua 2-3, fie pe menstra spontana, fie pe sangerare indusa de tratament
• Permite inceperea imediata a tratamentului de stimulare ovariana in vederea FIV, singurul reper fiind menstra, fara sa fie nevoie de o pregatire anterioara, asadar este foarte la indemana
• Are o perioada mai scurta de stimulare ovariana 8-10 zile
• Presupune costuri mai mici, in anumite situatii
• Prezinta un risc mai mic de sindrom de hiperstimulare ovariana
• Prezinta avantajul net ca, in situatiile cu rezerva ovariana crescuta sau OMPK la care raspunsul ovarian este excesiv si creste riscul de sindrom de hiperstimulare ovariana, declansarea ovulatiei se poate face cu agonisti si nu cu hCG, minimalizind astfel considerabil riscul de hipertimulare
• Permite ajustare si optimizare pentru pacientele cu rezerva ovariana scazuta si foarte scazuta prin adaugarea anterior menstrei a unor tratamente pregatitoare pentru a imbunatati raspunsul ovarian (“luteal priming”)

Dezavantaje:

• Nu permite programarea inceperii tratamentului , aceasta fiind imprevizibila pe menstrele spontane
• Se recolteaza uneori un numar putin mai mic de ovocite decat pe protocolul lung cu agonisti, dar nesemnificativ
• Prezinta in anumite situatii o rata putin mai mica de sarcina, dar nesemnificativ
• Prezinta uneori un oarecare risc de inhibare insuficienta si un risc putin mai mare de luteinizare prematura si/sau ovulatie precoce

Asadar , asa cum se vede, este un protocol cu mult mai multe avantaje decat dezavantaje si poate fi recomandat, fara sa se greseasca, oricarei paciente, de orice varsta sau cu orice tip de rezerva ovariana. Sunt clinici care folosesc exclusiv acest tip de protocol pentru toate pacientele.

In opinia mea, protocoalele de stimulare au evoluat destul de mult in ultimii 15 ani si permit adaptari si modificari astfel incat sa gasim pentru fiecare femeie protocolul ei , care i se potiveste cel mai bine, corelat cu varsta, rezerva ei ovariana, raspunsul anterior la alte tratamente de SOC si eventual patologii asociate (OMPK, endometrioza etc.)

Inhibarea se va face cu antagonist (Cetrotide, Orgalutran), injectabil subcutanat, care va incepe fie din ziua 6 de stimulare (protocol fix) fie din ziua de stimulare in care vor fi foliculi cu dimensiuni peste 13-14 mm (protocol variabil) si se va efectua pana in ziua declansarii . Spre deosebire de inhibarea cu agonisti, care se instaleaza dupa 4-10 zile de la inceperea tratamentului, inhibarea cu antagonisti se produce imediat , efectul medicatiei fiind rapid dupa administrare. Acest lucru permite administarea antagonistului pe perioada finala a stimularii ovariene, ultimile 4-7 zile, inainte de desclansarea ovulatiei.

Stimularea ovariana cu gonadotrofine incepe din Ziua 2-3 de ciclu, cu administrari zilnice subcutanate si decurge in aceasi fel ca si in varianta protocololului lung cu agonisti, cu monitorizare ecografica si hormonala si ajustarea dozelor de tratament daca este cazul.

Maturarea ovocitelor se poate face cu 2 tipuri de medicatie pe acest protocol: fie standard cu asa-zisii declansatori de ovulatie (Pregnyl, Ovitrelle), fie cu agonisti (Decapeptyl, Diphereline) pentru situatiile in care raspunsul ovarian pe stimulare este exagerat si se evita adminstrarea de Ovitrelle sau Pregnyl pentru a nu creste si mai mult riscul de sindrom de hiperstimulare ovariana. Aceasta declansare cu agonisti poate fi o solutie foarte buna in cazurile cu risc de hiperstimulare ovariana, cu avantaj net in acest sens, cazurile de hiperstimulare ovariana in declansarile cu agonisti fiind mult reduse si ca numar si ca severitate. Mecanismul de actiune se bazeaza pe acelasi efect de “flare”, adica efectul asupra hipofizei prin care aceasta va descarca in cantitati mai mari LH si FSH, LH avind rolul principal de maturare a ovocitelor si de a le pregati pentru fertilizare.

Avantajul de a folosi declansarea cu agonisti, in cazuri selectate, este considerabil.

Dezavantajele vin si ele totodata, cu declansarea cu agonisti:

• Rata mai mica de sarcina
• Rata mai mare de avort in primul trimestru
• Dificultatea de sustinere a fazei luteale dupa transferul de embrioni, fiind necesare tratamente sustinute cu doze importante si prelungite de estrogeni si progesteron, eventual injectabil. Schemele de sustinere sunt diverse si variaza de la o scoala la alta (America, Anglia, Germania, etc)
• Necesitatea efectuarii procedurii de FIV in 2 timpi, adica embrionii proaspeti obtinuti pe ciclul respectiv de FIV nu vor fi transfertai in uter , ci vor fi congelati si transferati ulterior pe un alt ciclu menstrual.
• Nu este un tratament eficient pentru toata lumea, sunt anumite femei la care descarcarea hipofizara de LH pentru maturarea ovocitelor nu este eficienta sau nu are un moment precis, ducind la compromiterea ciclului respectiv de FIV (fie nu se gasesc ovocite mature, fie nu se gasesc deloc ovocite).
• Este o varianta neviabila, chiar contraindicata in cazurile de hipogonadism-hipogonadotrofic