Esecul prin FIV sau avortul, mai ales de prim trimestru de sarcina, au ca principale cauze (aprox 80-85%) calitatea genetica slaba a embrionilor (embrioni aneuploizi) si in secundar disfunctiile de implantare (aprox 15-20%)Cauzele sunt in ordine:Cauze geneticeTrombofilii (ereditare sau dobandite)Factori imunologiciAltele (factori uterin, hormonali, infectii, etc)Cauze mixte (combinatie a celor de mai sus)Asadar succesul in …
Esecul prin FIV sau avortul, mai ales de prim trimestru de sarcina, au ca principale cauze (aprox 80-85%) calitatea genetica slaba a embrionilor (embrioni aneuploizi) si in secundar disfunctiile de implantare (aprox 15-20%)
Cauzele sunt in ordine:
- Cauze genetice
- Trombofilii (ereditare sau dobandite)
- Factori imunologici
- Altele (factori uterin, hormonali, infectii, etc)
- Cauze mixte (combinatie a celor de mai sus)
Asadar succesul in FIV depinde de 3 factori:
- Embrion/embrioni euploizi (normali genetic)
- Endometru receptiv
- Un “dialog” eficient intre embrion si endometru
Prin urmare, succesul in FIV poate fi asigurat in mare masura prin obtinerea unor embrioni euploizi sau competenti , dar fara a neglija insa cavitatea uterina, endometrul si functionalitatea lui si a sistemului in asamblu, intr-un cuvant implantarea.
Esecul recurent de reproducere impune un pachet complex de investigatii foarte specifice care trebuie completat pentru a avea cat mai multe informatii si , ideal, pentru a identifica o posibila problema si ulterior o posibila solutie terapeutica.
Imunologia Reproductiva este un domeniu relativ nou in medicina si infertilitate, care a prins contur mai clar in ultimii ani; acesta se refera la modalitatea in care sistemul imun al femeii reactioneaza la statusul de sarcina si implicarile acestuia in evolutia sarcinii.
In mod firesc si natural, atunci cand o femeie poarta un embrion/fat, sistemul ei imun este astfel programat si “invatat” de-a lungul evolutiei, sa il tolereze, ba mai mult sa il favorizeze pentru a putea sa evolueze cu bine pana le termen.
Sunt teorii care spun ca, in anumite situatii, sistemul imun al femeii gravide are anumite disfunctii care il pot face necorespunzator pentru ca sarcina sa evolueze normal, aparind situatii similare cu cele de “reject” al fatului si compromit astfel evolutia lui.
Nu sunt inca suficiente dovezi pentru a sustine aceste teorii si pentru a le gasi implicatii importante in infertilitate. Cu toate acestea sunt din ce in ce mai multe femei cu esecuri de reproducere de cauze asa-zis “neexplicate”, la care:
- S-au realizat proceduri repetate de FIV cu transfer de embrioni normali genetic, fara sa se obtina sarcina
- S-au despistat patologii imune/autoimune asociate, ca singura patologie existenta, la cupluri cu fertilitate normala legata de conceptie, dar cu avort spontan repetat
- S-au exclus cauze genetice in cuplu
- S-au obtinut sarcini spontane cu usurinta, soldate cu avort spontan de prim trimestru si cu cariotip normal al produsului de conceptie.
La aceste femei cu esec de reproducere, investigatiile aprofundate care si-au gasit aplicatie in ultimii ani, au dovedit asocierea unor probleme imunologice la aprox 10-15% din aceste femei.
Pentru aceste femei exista de curand optiuni de investigatii specifice in domeniu cat si tratamente specifice, care chiar daca sunt empirice si nu sunt sustinute in totalitate de dovezi stiintifice , ele isi gasesc rostul pentru sute si mii de femei si in mod real de ele prin beneficiu clinic, obtinind sarcini si nasteri dupa multe esecuri de reproducere anterioare.
Esecul recurent de implantare este o situatie care creeaza foarte mult stres emotional pentru cuplurile care apeleaza la tratamente de Fertilizare in Vitro. Acesta reprezinta esecul de a obtine o sarcina clinica si in evolutie dupa multiple proceduri de Embriotransfer. Una din posibilele cauze implicate ar fi factorii imunologici. O atentie speciala a primit in ultima perioada genotipul KIR, iar evolutia extraordinara recenta a testelor genetice a facut posibila aprofundarea acestui polimorfism genetic si intelegerea implicatiilor acestuia in esecul recurent de reproducere.
Mecanismul de actiune pe scurt si implicatiile clinice
La debutul sarcinii sistemul imunitar matern este ‘’invatat‘’ de a lungul evolutiei sa tolereze embrionul si trofoblastul semi-alogen, care exprima atat antigene materne cat si paterne , in mod special HLA-C si G.
Celulele NK(Natural Killer) sunt un tip de limfocite citotoxice care sunt intalnite atat in circulatia sangvina cat si in endometru (uNK) unde au un rol esential in recunoasterea, toleranta, invazia si implantarea embrionului.
Celulele NK exprima la suprafata lor receptori KIR, care prin natura lor pot activa sau inhiba functia celulelor NK in relatie cu moleculele de HLA-C din structura trofoblastului. In sarcina normala, celulel NK uterine (uNK) nu sunt citotoxice, iar rolul lor esential este sa produca citokine si factori de crestere care ajuta invazia trofoblastului si procesul de implantare in ansamblu. Tipul de polimorfism al genotipului KIR va determina tipul de receptori de la nivelul celulelor NK (activatori si inhibitori) si va determina in continuare activarea sau inhibarea celulelor NK in relatie cu tipul de HLA-C exprimat de trofoblast. In fapt, activarea mai degraba, si nu inhibarea celulelor uNK este esentiala pentru sustinerea unui proces de implantare eficient, datorita producerii substantelor necesare unei invazii si placentaii eficiente.
Asadar un genotip definit cu risc (de ex Genotip AA, care nu are receptori activatori) va duce la o activitate excesiva a celuleor uNK, dar numai in relatie cu un tip de HLA-C exprimat de trofoblast pe care nu il recunoaste (de ex HLA-C cu epitop C2) din sursa paterna.
Asadar, unele combinatii, si nu toate, de genotip KIR si HLA-C (matern+patern) pot duce la un raspuns matern necorespunzator, care afecteaza precoce invazia trofoblastului la nivelul endometrului, procesul de implantare si evolutia placentatiei in ansamblu, ducind eventual la compromiterea precoce sau tardiva a procesului de implantare si evolutiei sarcinii pe tot parcursul ei.
Asadar, intelegerea legaturii intre tipurile de genotip KIR la femeie si de HLA-C la parteneri, poate fi foarte importanta si utila pentru cuplurile care se confrunta cu esecuri repetate de implantare. Pentru pacientele cu combinatii nefavorabile de genotip KIR si HLA-C se pot identifica optiuni terapetuice imunomodulatoare personalizate (ex corticosteroizi sau alti agenti imunosupresori) care pot modula benefic activitate celulelor uNK si ajuta eficient procesul de implantare. Schemele terapeutice sunt deocamdata empirice, fara dovezi clare de eficienta. Orice schema terapeutica de luat in considerare va fi intocmita personalizat de catre medic pentru fiecare pacient/cuplu in parte in functie de toate rezultatele testelor, tot contextul clinic, riscuri si beneficii si mai ales de istoricul reproductiv al fiecarui cuplu.
Este nevoie in continuare de cercetare pentru a descoperi si alte mecanisme imunologice posibil implicate, de asemenea studii populationale extinse vor fi foarte utile pentru a valida utilitatea clinica extinsa a testelor de KIR si HLA-C si aplicarea lor la scara larga sau ca screening.
In concluzie , genotipul KIR este un factor la interfata intre genetica si imunologie , cu rol ipotetic in esecul reproductiv recurent. Viitorul imunologiei reproductive si al medicinei reproductive in general apartine testelor extinse care vor putea crea un profil genetic si imunologic individualizat , se vor contura terapii individualizate pe aceste profiluri si vor fi o sansa reala in succesul reproductiv al multor cupluri.
